A la recherche de l’espace pour soigner l’arthrose

En 1976, Alan Grodzinsky ’71, ScD ’74, se sentait un peu frustré.

Il avait passé deux ans à enseigner un cours de base sur la physique et les circuits des semi-conducteurs au département de génie électrique et d’informatique du MIT, apprenant la matière dans un domaine en évolution rapide au fur et à mesure. Cela ne lui laissait pas de temps pour la recherche. Une opportunité en or s’est alors présentée.

Avec l’aide de feu Irving London, fondateur du programme Harvard-MIT en sciences et technologies de la santé, Grodzinsky a obtenu un congé sabbatique au Boston Children’s Hospital sous le mentorat de feu Mel Glimcher, chef de la chirurgie orthopédique et chercheur pionnier en biologie d’os humains et de collagène.

Glimcher voulait lancer un projet de recherche sur le cartilage, la matrice dure de fibres qui tapisse les articulations, et sur l’arthrose, la maladie chronique et douloureuse qui détruit ce cartilage.

C’était un choix parfait pour Grodzinsky, 29 ans, qui avait obtenu son ScD en étudiant les propriétés électriques du collagène, l’un des constituants du cartilage. À la fin de l’année, il était sur la voie qu’il a suivie depuis : essayer de trouver des traitements efficaces pour l’arthrose, la principale cause de douleur chronique et d’invalidité dans le monde. Elle affecte plus de 30 millions d’Américains et des centaines de millions dans le monde.

« C’est un énorme fardeau financier et un fardeau d’invalidité. Et bien que ce ne soit pas fatal, cela contribue certainement à la perte de qualité de vie », explique Joseph Buckwalter, chirurgien orthopédiste et spécialiste de l’arthrose basé dans l’Iowa, qui connaît Grodzinsky depuis des décennies. « Les coûts des arthroplasties totales, principalement des genoux et des hanches, constituent l’une de nos principales dépenses de santé. »

Pas de plan pour la douleur

La Food and Drug Administration des États-Unis n’a approuvé aucun médicament modificateur de la maladie pour l’arthrose, des médicaments qui traitent la maladie sous-jacente plutôt que les symptômes. Selon Grodzinsky, le plus grand nombre de personnes atteintes sont les analgésiques comme Motrin, les injections occasionnelles de stéroïdes et, éventuellement, la chirurgie de remplacement articulaire. Plus d’un million d’arthroplasties du genou et de la hanche sont pratiquées chaque année aux États-Unis, et ce nombre devrait augmenter à mesure que la population vieillit.

Alors que les personnes âgées sont les plus sensibles à l’arthrose, Grodzinsky a concentré une grande partie de ses recherches sur les jeunes, en particulier les athlètes féminines, qui développent souvent la maladie après des blessures au genou.

Des dizaines de milliers de jeunes femmes subissent chaque année des blessures aux ligaments croisés antérieurs de leurs genoux. « Quand j’enseigne mon cours au MIT sur la biomécanique », dit Grodzinsky, « je pose des questions sur les blessures du LCA, et autant de mains se lèvent aujourd’hui que par le passé. J’ai récemment donné un cours à la Harvard Medical School, et sur les 20 étudiants de la classe, quatre femmes avaient souffert de déchirures du LCA, et une en était à sa troisième opération.

Les médecins peuvent réparer ces larmes, dit-il, mais les hommes et les femmes qui souffrent de blessures articulaires courent toujours un risque élevé de développer de l’arthrose au cours des années suivantes. Et tandis que les arthroplasties du genou peuvent contrecarrer les effets de l’arthrose, les médecins hésitent à pratiquer une telle chirurgie sur des personnes plus jeunes, car elle devra probablement être répétée après l’usure de la première articulation artificielle.

Un implant au genou peut durer des années, dit Buckwalter, mais « je ferais des cauchemars en le faisant chez une personne de moins de 40 ans, car les chances sont presque énormes qu’elle en ait besoin d’un autre ».

Nanoparticule Rx

Les chercheurs ont identifié des médicaments existants qui pourraient atténuer l’apparition de l’arthrose, mais ils sont entravés par le fait que le cartilage n’a pas d’apport sanguin naturel, dit Grodzinsky. Lorsque les médecins injectent un stéroïde dans l’articulation du genou pour réduire l’inflammation, le corps élimine la majeure partie du médicament avant qu’il ne puisse pénétrer dans le cartilage.

Pour s’attaquer à ce problème, son laboratoire a lancé des recherches impliquant des nanoparticules, des genoux de cadavres humains et même des missions vers la Station spatiale internationale.

Six jours après le traitement d’un genou arthritique avec des nanoparticules contenant un facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (bleu), les particules ont pénétré à travers le cartilage de l’articulation du genou.

BRETT GEIGER ET JEFF WYCKOFF

À partir de ce congé sabbatique il y a plus de quatre décennies, Grodzinsky a appris un fait essentiel sur le cartilage. Alors que les fibres tissulaires elles-mêmes fournissent une partie du soutien à nos articulations, une grande partie de sa force provient de ses propriétés électrostatiques. « Il s’avère qu’environ la moitié de la rigidité mécanique en compression de notre cartilage est due aux interactions répulsives électrostatiques entre les chaînes de sucre chargées négativement », dit-il.

Cette matrice tissulaire chargée négativement offre également un moyen de délivrer des médicaments directement dans le tissu : en les chargeant dans des nanoparticules chargées positivement. L’équipe de Grodzinsky a pu montrer dans le cartilage du genou de cadavre humain que de telles particules peuvent contrecarrer l’inflammation précoce et les dommages causés par les blessures.

Le travail initial sur les nanoparticules a été lancé il y a plusieurs années par Ambika Bajpayee, ancien doctorant de Grodzinsky, MNG ’07, PhD ’15, maintenant professeur à la Northeastern University. Bajpayee a ensuite collaboré avec Paula Hammond, chef du département de génie chimique du MIT, qui avait été la pionnière de l’utilisation de nanoparticules pour administrer des médicaments aux tumeurs cancéreuses.

Dans le laboratoire Grodzinsky, les nanoparticules contenant le médicament sont injectées dans les articulations des animaux, tout comme elles le seraient chez les patients humains, dit-il, et « une fois à l’intérieur, si elles sont utilisées à la bonne concentration, elles peuvent rester à l’intérieur pendant de nombreuses semaines », niché dans la matrice fibreuse.

Le groupe s’est concentré sur la livraison de deux médicaments déjà approuvés pour un usage humain.

L’un est la dexaméthasone anti-inflammatoire, qui a également été utilisée avec succès pour traiter les problèmes respiratoires chez certains patients hospitalisés du Covid-19. L’autre est le facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1), une hormone qui favorise la croissance des tissus osseux et cartilagineux et qui a été utilisée chez les enfants nés plus petits que la normale.

La dexaméthasone diminue la dégradation du cartilage après une blessure, dit Grodzinsky, tandis que l’IGF-1 peut favoriser la réparation des tissus.

Des études animales utilisant l’IGF-1 ont été réalisées en collaboration avec Hammond, et le laboratoire de Grodzinsky a également étendu ce traitement expérimental aux tissus humains, en s’appuyant sur des échantillons de personnes décédées. Jusqu’à présent, le laboratoire a pu obtenir des morceaux d’os du genou, de cartilage et de capsule d’articulation synoviale de 45 donneurs, explique Garima Dwivedi, chercheuse postdoctorale au laboratoire.

Dwivedi et ses collègues placent les échantillons dans des puits construits dans des plaques en plastique et les maintiennent métaboliquement actifs. Ensuite, ils appliquent un impact mécanique qui imite ce qui se passe dans une blessure au genou. Cela libère des molécules inflammatoires appelées cytokines et amorce un processus similaire à ce qui se passe dans l’arthrose.

Cosmos

Dans ce travail, les chercheurs placent les nanoparticules dans le milieu de culture qui baigne les échantillons de tissus, une technique qu’ils pourraient également utiliser dans de futures expériences sur la station spatiale, qui est devenue un aimant pour les chercheurs étudiant les maladies du vieillissement.

Les scientifiques savent depuis des années que les tissus humains vieillissent plus rapidement en orbite terrestre basse que sur Terre, bien que les raisons soient quelque peu mystérieuses. Une analyse a estimé que les muscles et les os des astronautes s’atrophient 10 fois plus rapidement en microgravité.

Déterminer comment réparer les dommages aux articulations peut être crucial pour les futures missions spatiales à long terme.

Grâce au financement du NIH et de la NASA, le laboratoire de Grodzinsky a envoyé des échantillons de bouchons osseux-cartilagineux du genou et de tissus synoviaux à l’ISS en 2019 et 2020. Ils espéraient déterminer si une maladie de type arthrosique pouvait être initiée « dans un plat » pour simuler ce qui se passe. chez l’homme après une blessure au genou – en utilisant l’environnement de microgravité pour explorer et éliminer les processus mécaniques au travail – et pour essayer de le traiter avec de la dexaméthasone et de l’IGF-1.

Les résultats préliminaires ont été encourageants, dit-il. Lors du dernier voyage vers l’ISS, le laboratoire a découvert que les deux médicaments réduisaient les dommages dans de nombreux échantillons de cartilage.

« Étant donné que la plupart des chercheurs soulignent aujourd’hui qu’il n’y aura probablement pas de solution miracle, nous pensons que la capacité de tester des combinaisons de médicaments in vitro est un pas en avant important », a déclaré Grodzinsky.

Le travail en microgravité peut également porter ses fruits pour les futures missions spatiales, dit Dwivedi. Les astronautes, qui s’exercent intensivement dans l’espace pour contrer l’atrophie que les muscles et les os ont tendance à souffrir en apesanteur, sont trois fois plus susceptibles de subir des blessures par impact que les gens sur Terre, dit-elle, donc trouver comment réparer les dommages articulaires peut être crucial pour les futures missions spatiales à long terme.

Mentorat bienveillant

Grodzinsky semblait toujours destiné à trouver une maison au MIT.

Ayant grandi à Long Island, où il a fréquenté des écoles publiques dans la banlieue en plein essor d’East Meadow d’après-guerre, il a parfois rendu visite à son frère aîné, Stephen Grodzinsky ’65, SM ’67, à Burton House. Il se souvient d’avoir pensé : « Ça m’a l’air super. »

Il a ensuite obtenu son ScD sous la direction de feu James Melcher, directeur du Laboratoire des systèmes électromagnétiques et électroniques de l’école. Mais bientôt une récession a frappé, et les seuls postes qui lui ont été offerts étaient un postdoctorat dans la glace de la Saskatchewan et un poste de professeur adjoint en musique et en ingénierie au Brésil. Ses mentors, dont Ioannis Yannas, surtout connu pour avoir inventé la peau artificielle, l’encouragent à rester, lui offrant un poste d’enseignant en génie électrique. Depuis, il est à l’Institut.

En 1995, le MIT a créé le Center for Biomedical Engineering pour faire avancer la recherche dans ce qui était alors un nouveau domaine. Trois ans plus tard, Grodzinsky a été nommé à son poste actuel de directeur. À cette époque, son affiliation à la faculté a changé pour le nouveau département de génie biologique, avec des nominations conjointes en EECS et en génie mécanique.

Grodzinsky pense que tout succès de recherche qu’il a obtenu est le résultat direct des « énormes doctorants et post-doctorants que nous avons pu obtenir au MIT ». Ils ont à leur tour prospéré sous son mentorat compatissant.

«Ce fut un plaisir de travailler avec lui, principalement parce qu’il vous donne beaucoup d’indépendance pour développer vos propres idées», explique le postdoctorant Dwivedi. « Et peu importe qui vous êtes et à quel stade de votre carrière vous vous trouvez, il vous écoute avec la plus grande attention et le plus grand respect. »

Grodzinsky et sa femme, Gail, maintenant neuropsychologue pédiatrique à l’hôpital pour enfants de Boston, se sont rencontrés en jouant de la musique de chambre.

WEBB CHAPELL

Elle apprécie également son soutien personnel. Lorsque ses parents en Inde ont contracté le covid en avril, il « m’a donné du temps complètement libre pour aider à prendre soin d’eux », dit-elle.

Grodzinsky lui-même a réussi à éviter l’arthrose, même si, à 74 ans, il est dans une catégorie à risque de la maladie.

Peut-être, songe-t-il, est-ce parce que sa vocation de musicien lui a permis de rester souple. Après des années de cours de piano à la Third Street Music School Settlement à New York, il est devenu le premier altiste de l’Orchestre symphonique du MIT en tant qu’étudiant de premier cycle. Il a également joué dans des quatuors à cordes indépendants après avoir terminé son ScD et a rencontré sa femme, Gail, jouant de la musique de chambre.

Après avoir officiellement mis les pieds sur le campus en tant qu’étudiant à l’âge de 18 ans, il dit avec le sourire : « D’une certaine manière, je n’ai jamais réussi à trouver un moyen de partir.