La recherche sur le gain de fonction a-t-elle créé le covid-19 ? Nous avons demandé à Ralph Baric.

[Baric is referring to a 2015 collaboration with Zhengli Shi of the Wuhan Institute of Virology, or WIV, in China, which created a so-called chimera by combining the “spike” gene from a new bat virus with the backbone of a second virus. The spike gene determines how well a virus attaches to human cells. A detailed discussion of the research to test novel spike genes appears here.]

Cependant, la séquence a été demandée à plusieurs reprises après l’émergence de la pandémie de covid-19, et donc après discussion avec le NIH et le journal, elle a été fournie à la communauté. Ceux qui ont analysé ces séquences ont déclaré qu’il était très différent du SARS-CoV-2.

Comment ce travail chimérique sur les coronavirus a-t-il commencé ?

Vers 2012 ou 2013, j’ai entendu le Dr Shi assister à une réunion. [Shi’s team had recently discovered two new coronaviruses in a bat cave, which they named SHC014 and WIV1.] Nous avons parlé après la réunion. Je lui ai demandé si elle serait prête à rendre disponibles les séquences du SHC014 ou du WIV1 après sa publication.

Et elle a eu la gentillesse de nous envoyer ces séquences presque immédiatement – en fait, avant elle avait publié. C’était sa principale contribution à l’article. Et lorsqu’un collègue vous donne des séquences au préalable, la coauteur sur le papier est de mise.

C’était la base de cette collaboration. Nous n’avons jamais fourni la séquence virale chimérique, les clones ou les virus aux chercheurs du WIV ; et le Dr Shi, ou des membres de son équipe de recherche, n’ont jamais travaillé dans notre laboratoire à l’UNC. Personne de mon groupe n’a travaillé dans les laboratoires WIV.

Et vous aviez développé une technique de génétique inverse qui vous permettait de synthétiser ces virus à partir de la séquence génétique seule ?

Oui, mais à l’époque, les coûts de synthèse d’ADN étaient chers – environ un dollar par base [one letter of DNA]. Ainsi, la synthèse d’un génome de coronavirus pourrait coûter 30 000 $. Et nous n’avions que la séquence de pointes. La synthèse du seul gène de pointe de 4 000 nucléotides a coûté 4 000 $. Nous avons donc introduit l’authentique pointe SHC014 dans une épine dorsale compétente pour la réplication : une souche de SRAS adaptée à la souris. Le virus était viable et nous avons découvert qu’il pouvait se répliquer dans les cellules humaines.

Alors, est-ce de la recherche sur le gain de fonction ? Eh bien, la souche parentale du coronavirus du SRAS pourrait se répliquer assez efficacement dans les cellules humaines primaires. La chimère pourrait également programmer l’infection de cellules humaines, mais pas mieux que le virus parental. Nous n’avons donc acquis aucune fonction – au contraire, nous retenu une fonction. De plus, la chimère était atténuée chez la souris par rapport au virus parental adapté à la souris, ce qui serait donc considéré comme une perte de fonction.

L’un des inconvénients de la recherche sur le gain de fonction – y compris cette recherche – est que le travail a peu de valeur pratique. Accepteriez-vous?

Eh bien, en 2016, en utilisant des chimères et la génétique inverse, nous avions identifié suffisamment de coronavirus à haut risque de type SRAS pour pouvoir tester et identifier des médicaments qui ont une large activité contre les coronavirus. Nous avons identifié le remdesivir comme le premier médicament antiviral à large base qui a fonctionné contre tous les coronavirus connus, et publié à ce sujet en 2017. Il a immédiatement été soumis à des essais sur l’homme et est devenu le premier médicament approuvé par la FDA pour le traitement des infections à covid-19 dans le monde. Un deuxième médicament, appelé EIDD-2801, ou molnupiravir, s’est également avéré efficace contre tous les coronavirus connus avant la pandémie de 2020, puis s’est révélé efficace contre le SRAS-CoV-2 d’ici mars 2020.

Par conséquent, je ne suis pas d’accord. Je demanderais aux critiques s’ils avaient identifié des médicaments contre les coronavirus à large spectre avant la pandémie. Peuvent-ils citer des articles de leurs laboratoires documentant une approche stratégique pour développer des médicaments anti-pan-coronavirus efficaces qui se sont avérés efficaces contre un virus pandémique émergent inconnu ?

Malheureusement, le remdesivir ne pouvait être administré que par injection intraveineuse. Nous nous dirigeions vers une formulation de livraison orale, mais la pandémie de covid-19 est apparue. Je souhaite vraiment que nous ayons eu un médicament à base orale dès le début. C’est le changeur de jeu qui aiderait les personnes infectées dans le monde en développement, ainsi que les citoyens des États-Unis.

Le molnupiravir est un médicament oral, et les essais de phase 3 démontrent un contrôle rapide de l’infection virale. Il a été envisagé pour une autorisation d’utilisation d’urgence en Inde.

Enfin, les travaux ont également soutenu les décisions politiques fédérales qui ont donné la priorité à la recherche fondamentale et appliquée sur les coronavirus.

Et les vaccins ?

Vers 2018 à 2019, le Vaccine Research Center du NIH nous a contactés pour commencer à tester un vaccin à base d’ARN messager contre le MERS-CoV [a coronavirus that sometimes spreads from camels to humans]. Le MERS-CoV est un problème persistant depuis 2012, avec un taux de mortalité de 35%, il a donc un réel potentiel de menace pour la santé mondiale.

Au début de 2020, nous disposions d’une énorme quantité de données montrant que dans le modèle de souris que nous avions développé, ces vaccins à pointe d’ARNm étaient vraiment efficaces pour protéger contre l’infection mortelle par le MERS-CoV. S’il était conçu contre la souche originale du SRAS de 2003, il était également très efficace. Je pense donc que c’était une évidence pour le NIH de considérer les vaccins à base d’ARNm comme une plate-forme sûre et robuste contre le SRAS-CoV-2 et de leur donner une haute priorité pour aller de l’avant.

Plus récemment, nous avons publié un article montrant que les vaccins à ARNm à pointes chimériques multiplexés protègent contre toutes les infections virales connues de type SRAS chez la souris. Efforts mondiaux pour développer des vaccins pan-sarbécoronavirus [sarbecoronavirus is the subgenus to which SARS and SARS-CoV-2 belong] nous obligera à créer des virus comme ceux décrits dans l’article de 2015.

Je dirais donc que quiconque dit qu’il n’y avait aucune justification pour faire le travail en 2015 ne reconnaît tout simplement pas l’infrastructure qui a contribué à la thérapeutique et aux vaccins contre le covid-19 et les futurs coronavirus.

Le travail n’a de valeur que si les bénéfices l’emportent sur les risques. Existe-t-il des normes de sécurité qui devraient être appliquées pour minimiser ces risques ?

Certainement. Nous faisons tout chez BSL-3 plus. Les exigences minimales au BSL-3 seraient un masque N95, des lunettes de protection, des gants et une blouse de laboratoire, mais nous portons en fait des combinaisons, des tabliers et des chaussons Tyvek imperméables et nous portons des gants doubles. Notre personnel porte des cagoules avec PAPR [powered air-purifying respirators] qui fournissent de l’air filtré HEPA au travailleur. Ainsi, non seulement nous effectuons toutes les recherches dans une enceinte de sécurité biologique, mais nous effectuons également les recherches dans une installation de confinement à pression négative, qui comporte de nombreuses fonctionnalités et sauvegardes redondantes, et chaque travailleur est enfermé dans sa propre combinaison de confinement personnelle.

Une autre chose que nous faisons est d’organiser des exercices d’urgence avec les premiers intervenants locaux. Nous travaillons également avec l’hôpital local. Avec de nombreuses infections de laboratoire, il n’y a en fait aucun événement connu qui a causé cette infection. Et les gens tombent malades, non ? Il faut mettre en place des plans de surveillance médicale pour mettre rapidement les personnes en quarantaine à domicile, s’assurer qu’elles ont des masques et communiquer régulièrement avec un médecin sur le campus.

Est-ce que tout cela est standard pour d’autres installations aux États-Unis et dans le monde ?

Non je ne pense pas. Différents endroits ont différents niveaux d’opérations de confinement BSL-3, de procédures d’exploitation standard et d’équipements de protection. Une partie dépend de la profondeur de vos poches et des agents pathogènes étudiés dans l’établissement. Un N95 est beaucoup moins cher qu’un PAPR.

Au niveau international, les États-Unis n’ont aucun mot à dire sur les conditions de sécurité biologique utilisées en Chine ou dans tout autre pays souverain pour mener des recherches sur les virus, qu’il s’agisse de coronavirus ou de Nipah, Hendra ou Ebola.

L’Institut de virologie de Wuhan fabriquait des coronavirus chimériques, en utilisant des techniques similaires aux vôtres, n’est-ce pas ?

Permettez-moi de préciser que nous n’avons jamais envoyé aucun de nos clones moléculaires ni aucun virus chimérique en Chine. Ils ont développé leur propre clone moléculaire, basé sur WIV1, qui est un coronavirus de chauve-souris. Et dans cette épine dorsale, ils ont mélangé les gènes de pointe d’autres coronavirus de chauve-souris, pour apprendre à quel point les gènes de pointe de ces souches peuvent favoriser l’infection dans les cellules humaines.

Appelez-vous cela un gain de fonction ?

Un comité du NIH détermine la recherche sur le gain de fonction. Les règles de gain de fonction sont axées sur les virus à potentiel pandémique et les expériences visant à améliorer la transmissibilité ou la pathogenèse des souches du SRAS, du MERS et de la grippe aviaire chez l’homme. Le WIV1 est différent d’environ 10 % du SRAS. Certains soutiennent que le « coronavirus du SRAS » couvre par définition tout ce qui appartient au genre sarbécoronavirus. Selon cette définition, les Chinois pourraient faire des expériences de gain de fonction, selon le comportement de la chimère. D’autres soutiennent que le SRAS et le WIV1 sont différents et que, en tant que tels, les expériences seraient exemptées. Certes, le CDC considère le SRAS et le WIV1 comme des virus différents. Seul le coronavirus du SRAS de 2003 est un agent sélect. En fin de compte, un comité du NIH est l’arbitre final et prend la décision sur ce qui est ou n’est pas une expérience de gain de fonction.

Mis à part les définitions, nous savons qu’ils effectuaient le travail dans des conditions BSL-2, ce qui est un niveau de sécurité bien inférieur à celui de votre BSL-3 plus.

Historiquement, les Chinois ont effectué une grande partie de leurs recherches sur les coronavirus de chauve-souris dans des conditions BSL-2. De toute évidence, les normes de sécurité de BSL-2 sont différentes de celles de BSL-3, et les infections acquises en laboratoire se produisent beaucoup plus fréquemment à BSL-2. Il y a aussi beaucoup moins de surveillance à BSL-2.

Cette année, une commission conjointe de l’Organisation mondiale de la santé et de la Chine a déclaré qu’il était extrêmement peu probable qu’un accident de laboratoire ait causé le SRAS-CoV-2. Mais plus tard, vous avez signé une lettre avec d’autres scientifiques appelant à une enquête approfondie sur toutes les causes possibles. Pourquoi était-ce?

L’une des raisons pour lesquelles j’ai signé la lettre dans Science était que le rapport de l’OMS ne parlait pas vraiment de la façon dont le travail était effectué dans le laboratoire WIV, ou des données que le groupe d’experts a examinées pour arriver à la conclusion qu’il était « très peu probable » une fuite de laboratoire ou une infection était la cause de la pandémie.

Il doit y avoir une certaine reconnaissance qu’une infection de laboratoire aurait pu se produire dans les conditions de fonctionnement BSL-2. Certains virus inconnus regroupés à partir de guano ou d’écouvillons oraux peuvent se répliquer ou se recombiner avec d’autres, de sorte que vous pourriez obtenir de nouvelles souches avec des caractéristiques biologiques uniques et imprévisibles.

Et si toutes ces recherches sont effectuées au BSL-2, alors il y a des questions qui doivent être abordées. Quelles sont les procédures d’exploitation standard dans le BSL-2? Quels sont les dossiers de formation du personnel ? Quel est l’historique des événements d’exposition potentiels en laboratoire, et comment ont-ils été examinés et résolus ? Quelles sont les procédures de biosécurité conçues pour prévenir les événements d’exposition potentiels ?